Hill模型

1910年，Archibald Vivian Hill博士为了阐释为何血红蛋白的氧气结合曲线为什么会呈现S型，进而提出Hill模型。

模型推导

简单匹配

Hill模型的推导过程比较简单，以蛋白结合配体为例子，蛋白为[P],配体为[L],两者结合为[PL]
则存在以下公式：

$P + L \rightleftharpoons PL \qquad(1)$

根据质量定理法则，存在以下关系

$K_a=\frac{[PL]}{[P][L]}=\frac{k_a}{k_d} \qquad (2)$

其中k_a 和k_b分别是比例常数，K_a为结合常数
当配体浓度远大于结合位点的浓度时，[L]浓度保持恒定，则结合平衡公式为：

$Y=\frac{已经结合的键}{总结合键}=\frac{[PL]}{[PL]+[P]} \qquad (3)$

将公式（1）和公式（2）带入公式(3)存在以下关系：

$Y=\frac{K_a[P][L]}{K_a[L][P]+[P]}=\frac{K_a[L]}{K_a[L]+1}=\frac{[L]}{[L]+\frac{1}{K_a}} \qquad (4)$

配体与多个结合位点结合

对于存在n个结合位点的配体，方程（1）变为

$P + nL \rightleftharpoons PL_{n} \qquad(5)$

相应的，结合常数和Y值表达式变为：

$K_a=\frac{[PL_{n}]}{[P][L]^{n}} \qquad (6)$ $Y=\frac{[L]^{n}}{[L]^{n}+\frac{1}{K_a}} \qquad (7)$

在药物、毒素领域中的应用

同样是非线性模型，Hill模型比S形函数、多项式等模型更具有可解释性。因为Hill模型可基于简单的生物化学机理推理。
其在药理学和毒理学的一般拟合形式如下：

$E=E_{max}\frac{x^{n}}{EC_{50}^{n}+x_{n}} \qquad(8)$

其中n表示“协同指数”，用以表示结合位点之间的相互影响。如可因为物理空间原因，或者大分子构象原因，结合位点可能受到配体分子的影响而构象变化。
一般而言n大于1时，表明化合物的分子与特定结构结合时会增加对配体的结合能力。

药物、毒素联合作用下的Hill模型应用

对于多种药物联合作用的，需要注意结合位点的异质性能。因为药物（毒物）作用的途径比较复杂，可能需要考虑DDI PPI DTI等结合网络。但是对于简单的结合可以考虑将LOEWE模型和BLISS模型应用到Hill中

$LOEWE: E=\frac{(x+y)^{n}}{EC_{50}^{n}+(x+y)^{n}} \qquad(9)$ $BLISS: E=\frac{EC_{50}^{n}(x^{n}+y^{n})+x^{n}y^{n}}{(EC_{50}^{n}+x^{n})(EC_{50}^{n}+y^{n})} \qquad(10)$

同样的，本处n值也表示了“协同指数”。但是与单独的HIll模型不同，不同的药物、毒物组合会导致具有不同的EC50值，（n值也应该不同）
n值不同会导致拟合函数在不同的区域具有不同的准确度。

不同n值下的Hill方程.png

在计算和处理稀疏矩阵预测的过程中，需要注意